Il trattamento dei pazienti con morbo di Alzheimer (MA) precoce con il nuovo farmaco Aduhelm di Biogen dovrebbe rispecchiare strettamente il modo in cui il farmaco è stato studiato negli esperimenti clinici cruciali, secondo le nuove raccomandazioni di un gruppo di esperti di neuroscienze guidati da Jeffrey Cummings della Università del Nevada di Las Vegas.

"Quelli che considerano la terapia con aducanumab dovrebbero capire che il beneficio previsto sta nel rallentamento del calo cognitivo e funzionale; non è previsto il miglioramento dello stato clinico attuale", hanno scritto martedì nel Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease, rilevando che alcune delle loro raccomandazioni sono più specifiche o più restrittive delle indicazioni della FDA.

Cummings ha ricevuto più di $ 7.000 per consulenze da Biogen nel 2020, in base ai dati di Open Payments; il secondo autore Paul Aisen della University of Southern California, che è anche capo redattore della rivista, ha ricevuto più di $ 4.000 e il terzo autore Alireza Atri del Banner Sun Health Research Institute ha avuto più di $ 17.000.

Uno dei più grandi problemi dell'aducanumab è che aumenta sostanzialmente il tasso di 'anomalie di scansione relative all'amiloide' (ARIA, amyloid-related imaging abnormalities), rispetto ai tassi osservati storicamente negli studi naturali o nei gruppi placebo dell'esperimento.

E mentre le ARIA hanno portato solo circa il 6% dei pazienti sull'aducanumab a terminare il loro coinvolgimento all'inizio degli esperimenti, rispetto allo 0,6% dei pazienti sul placebo, le ARIA (ARIA-E e ARIA-H) si sono manifestate in circa il 35% dei pazienti con dose alta di aducanumab, rispetto a circa il 3% di quelli del gruppo placebo, notano gli autori:

"Se i pazienti con ARIA (ARIA-E o ARIA-H) hanno sintomi, dovrebbe essere sospeso il trattamento ed eseguita una valutazione clinica e un esame neurologico. Una risonanza magnetica (MRI) deve essere ripetuta in 1 mese; se si risolvono le ARIA-E o si stabilizzano le ARIA-H, il trattamento può essere ripreso.

"Se le ARIA-E non si risolvono e le ARIA-H peggiorano, il trattamento deve essere sospeso e deve essere eseguita una MRI ogni mese fino a quando il trattamento può essere riavviato o si prende la decisione di terminarlo ... L'aducanumab non deve essere riavviato nei pazienti con ARIA sintomatiche gravi (es.: convulsioni, sindromi tipo-ictus)".

Ma le ARIA-E sono state osservate di più nei partecipanti che erano portatori del gene APOE-4 (43%) e meno in quelli senza il gene APOE-4 (20,3%). Anche se le indicazioni di prescrizione approvate dalla FDA per l'aducanumab non richiedono la genotipizzazione dell'APOE, il gruppo di esperti

"raccomanda che i pazienti e i partner di assistenza si impegnino in una discussione centrata sul paziente del rischio che un genotipo APOE-4 conferisce al rischio di ARIA. Questa discussione determinerà se le informazioni del genotipo possono influenzare la loro decisione di essere trattati con aducanumab, e se desiderano perseguire la genotipizzazione dell'APOE", in particolare perché il test genetico per determinare il genotipo APOE dei partecipanti è stato richiesto negli esperimenti cruciali.

Le indicazioni per l'aducanumab, ristrette dall'agenzia un mese dopo l'approvazione accelerata, dicono questo sulle ARIA:

"È raccomandata una vigilanza clinica rafforzata per le ARIA durante le prime 8 dosi di trattamento con Aduhelm, in particolare durante la titolazione (=adattamento del dosaggio). Se un paziente sperimenta i sintomi che potrebbero suggerire le ARIA, è necessario eseguire una valutazione clinica, compreso il test della MRI se indicato.

"L'interruzione della dose o la sospensione del trattamento è raccomandata per le ARIA sintomatiche e per le ARIA moderate. Il gruppo di esperti raccomanda la MRI prima di iniziare la terapia, durante la titolazione del farmaco, e in qualsiasi momento il paziente ha sintomi che suggeriscono ARIA".

Gli esperti hanno inoltre notato che le loro linee guida sono state scritte nonostante l'attuale mancanza di pubblicazioni peer-reviewed (controllate dai pari) degli studi cruciali della fase III dell'aducanumab, che la società ha recentemente detto che si aspetta di fare. Scrivono che, una volta che tutti i dati saranno di pubblico dominio, ci potranno essere modifiche alle linee guida.

Per quanto riguarda cosa fare se un paziente manca una delle dosi mensili di aducanumab, il gruppo nota che questo enigma non è stato studiato:

"Il gruppo di esperti raccomanda che se un paziente manca una dose, la successiva infusione debba essere somministrata il prima possibile alla dose somministrata nell'infusione precedente. Se un paziente manca tre o più dosi e richiede un trattamento continuo, si dovrebbe rifare la titolazione a partire da un livello di dose un passo sotto quello somministrato in precedenza (ad esempio, se il paziente era in precedenza a 6 mg/kg, riprenderebbe con una dose di livello 3 mg/kg) e la dose deve aumentare ogni due mesi come descritto per l'iniziazione del trattamento".

Hanno anche notato che alcuni pazienti che sono stati esclusi dagli studi clinici di Biogen potrebbero aver bisogno di ulteriore considerazione:

"I pazienti con evidenza di microemorragie sulla risonanza magnetica o con anomalie di coagulazione o che erano sugli anticoagulanti sono stati esclusi dagli esperimenti cruciali. Non è noto se queste esclusioni hanno influenzato il tasso di microemorragie associate alla terapia aducanumab. Il rischio di ARIA gravi in una persona che riceve anticoagulanti o con un disturbo della coagulazione è sufficiente per escluderli dal trattamento con aducanumab.

"Gli agenti anti-aggregazione piastrinica sono ammessi come terapia concomitante. La puntura lombare per la conferma dello stato dell'amiloide non deve essere eseguita nei pazienti trattati con anticoagulanti; le insorgenze di emorragia perispinale e di compressione del midollo spinale sono basse ma possono verificarsi e il rischio dovrebbe essere evitato".

Per quanto riguarda l'inizio della scansione dell'amiloide, o, quando tale scansione è appropriata, i neuroscienziati indicano tre condizioni:

"a) c'è un disturbo cognitivo e il deterioramento cognitivo è stato obiettivamente confermato come deterioramento;

b) il MA è una diagnosi possibile, ma la diagnosi è incerta dopo una valutazione completa da parte di un esperto di demenza; 

c) la conoscenza della presenza o dell'assenza di patologia amiloide-beta è in grado di aumentare la certezza diagnostica e alterare la gestione".

Il gruppo raccomanda che i programmi che offrono l'aducanumab e usano la PET amiloide per confermare la diagnosi di MA dovrebbero garantire che i suoi operatori siano adeguatamente addestrati nell'interpretazione della PET amiloide, poiché tutti i pazienti inclusi negli esperimenti cruciali hanno avuto una PET amiloide positiva.

Il gruppo dice anche che i pazienti con disturbi neurologici, come il Parkinson, evidenza di ictus o demenza a rapida progressione, non dovrebbero essere trattati con aducanumab:

"L'aducanumab non è stato testato nei pazienti con MA moderato o grave e la progressione alle fasi più avanzate di MA suggerisce di rivalutare la continuazione del trattamento. Il gruppo di esperti raccomanda che i medici rivedano attentamente le prove di benefici e il potenziale rischio nei pazienti che progrediscono a una demenza moderata dopo un uso adeguato dell'aducanumab nel MA iniziale".

Nel complesso, il gruppo spiega che l'aducanumab richiede:

• "infrastrutture sostanziali" per somministrare opportunamente il farmaco,
• medici esperti qualificati nel riconoscimento del MA iniziale,
• capacità di eseguire PET amiloide o puntura lombare,
• esperti nell'interpretazione della PET amiloide o dell'analisi del CSF,
• disponibilità di un centro infusione,
• accesso alla risonanza magnetica,
• esperti in riconoscimento e gestione delle ARIA.

In un commento di accompagnamento, Serge Gauthier del Dipartimento di Neurologia e Neurochirurgia dell'Università McGill di Montreal, ha chiesto un altro esperimento controllato da placebo:

"Raccomandazioni future potrebbero affrontare la necessità di dati di conferma sull'efficacia clinica, sfruttando la condizione imposta dalla FDA di un altro studio controllato da placebo: è un'opportunità per stabilire se la terapia anti-amiloide può essere interrotta una volta che il carico di amiloide è stato rettificato, attraverso una scansione PET amiloide ripetuta dopo 12 o 18 mesi, seguita dalla randomizzazione alla prosecuzione dell'aducanumab, al placebo, a un farmaco anti-tau o a una combinazione della classe dei due farmaci. Questo progetto fattoriale randomizzato a partenza ritardata potrebbe fare molto per influenzare la futura terapia del MA".

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